1) Illustra in sintesi il tuo lavoro:

Il mio lavoro può essere paragonato a quello di un investigatore che interviene quando il killer ha già colpito: una vita, spesso giovane, è stata improvvisamente stroncata.

2) Che cosa fai e dove lavori?

Sono un genetista cardiovascolare, mi occupo di diagnostica e terapia cardiologica presso il Policlinico San Donato di Milano. Uno dei principali campi in cui lavoro sono le cause genetiche della morte improvvisa.

3) Che cos’è la morte improvvisa?

La morte improvvisa è una naturale cessazione dell’attività cardiaca, preceduta da perdita di coscienza, che si verifica entro un’ora in soggetti con o senza patologie cardiache note.

4) Quali pazienti ne sono colpiti e come?

Tale condizione può insorgere a qualsiasi età ma in molti casi interessa persone giovani, è caratterizzata da un decorso clinico rapidissimo ed al momento non prevedibile. Sembra infatti che l’evento sia la conclusione di un processo patologico silente, iniziato molto tempo prima ed associato a segni clinici talmente subdoli da essere quasi sempre sottovalutati.

5) Qual è il numero di pazienti colpiti in base alle statistiche più recenti?

Secondo recenti stime, la morte improvvisa colpisce una persona ogni 1000 all’anno, per un totale di circa 50.000 decessi in Italia e circa 350.000 negli Stati Uniti. Queste statistiche provengono da paesi dove la sanità è piuttosto efficiente: ancor oggi non abbiamo un’idea realistica sulle dimensioni del problema in aree geografiche con standard assistenziali meno elevati. Comunque, si stima che nel mondo si verifichi un caso di morte improvvisa ogni 9 minuti: il 90% è attribuibile ad una malattia cardiovascolare (nota o misconosciuta).

6) Come si classificano oggi le malattie cardiovascolari?

In sintesi le malattie cardiovascolari si dividono in congenite ed acquisite: entrambe possono provocare alterazioni strutturali o funzionali a carico del cuore. Tra le patologie acquisite sono comuni l’infarto miocardico acuto, la cardiopatia ischemica e la tossicità cardiaca. Tra le malattie congenite rientrano le malformazioni cardiache e le forme genetiche: esse possono associarsi soltanto alla cardiopatia oppure provocare alterazioni anche a carico di altri organi ed apparati.

7) Quali sono le implicazioni di questo peri pazienti deceduti improvvisamente?

Questa classificazione ha prodotto la fondamentale distinzione tra cause di morte improvvisa associate a cardiopatia strutturale e cause di morte improvvisa in cui il cuore è anatomicamente normale. Pertanto l’esecuzione di un accurato esame autoptico nel paziente deceduto improvvisamente è molto spesso il primo passo verso la formulazione di una diagnosi corretta. Va sottolineato che non di rado emergono diverse cause compatibili con l’improvviso decesso di un paziente. Per questo l’approccio più efficace in questi casi è sempre quello multidisciplinare.

8) Qual è la difficoltà principale nell’approccio alla morte improvvisa?

Trattare una tematica come quella della morte improvvisa con finalità divulgative è una sfida sia per le implicazioni socio-culturali (connesse al tabù del fine-vita) sia per l’effettiva complessità dell’argomento. Il killer silenzioso, infatti, si avvale quasi sempre di alcuni complici, che noi “addetti ai lavori” identifichiamo come “fattori ambientali”. Tra i principali sono compresi fumo di sigaretta, tossicodipendenza, dieta abituale ed uso illecito di steroidi anabolizzanti. Tutti sono senza dubbio implicati in molte cardiopatie che si verificano nei paesi più industrializzati. Il problema principale è dunque identificare l’influenza reciproca di questi fattori, il loro rapporto causale con l’evento e con l’eventuale predisposizione genetica individuale.

9) Quali sono i fattori ambientali più importanti nella morte improvvisa?

Numerosi studi attribuiscono alla cardiopatia ischemica coronarica la gran parte delle morti improvvise, particolarmente nei soggetti fumatori e con età superiore ai 35 anni (Cross et al, 2011). In questi casi la morte improvvisa si verifica per l’insufficiente apporto ematico al cuore, che pertanto subisce un arresto naturale, anche senza sintomi premonitori (dolore al braccio, astenia o altro). Un ruolo emergente è giocato dall’abuso di sostanze (alcol, cocaina, metanfetamine, steroidi anabolizzanti) che provocano la produzione di sostanze tossiche per il muscolo cardiaco e in grado di determinarne l’arresto (Fuster et al, 2009). Esistono pochi dati scientificamente validi sul fenomeno dell’abuso di steroidi, a causa della segretezza che ne circonda l’utilizzo. Alcune segnalazioni riferiscono di giovani sotto i 35 anni che, in seguito all’assunzione cronica di queste sostanze sviluppano gravi aritmie cardiache, potenzialmente in grado di causare morte improvvisa (Zipes et al, 2007).

10) Pensi che questi fattori possano spiegare la morte improvvisa in tutti i paesi del mondo o solo in alcuni?

Ho elencato i fattori più importanti nel mondo industrializzato mentre per i paesi in via di sviluppo il quadro è ancora poco chiaro perché al momento non esistono studi paragonabili a quelli già eseguiti in occidente. Comunque, recenti studi suggeriscono che in alcuni paesi “emergenti” (Cina, Sudafrica, Thailandia) la modificazione dei fattori ambientali, con passaggio ad uno stile di vita “occidentalizzato” abbia contribuito a triplicare in meno di un decennio i casi di morte improvvisa (Vedanthan et al, 2012).

11) Quanta differenza può fare il ruolo del medico legale in un caso di morte improvvisa?

Penso che sia importante, specialmente per tre aspetti dell’iter diagnostico: sospetto di morte violenta, esclusione/identificazione di altre possibili cause ambientali ed esame macroscopico degli organi interni. Per quest’ultimo punto è fondamentale anche l’esame microscopico di alcuni tessuti, tra cui quello cardiaco.

12) Puoi spiegare meglio questo punto: cos’è l’esame microscopico?

Tornando all’esempio dell’investigatore: è possibile che il killer abbia lasciato nella vittima una traccia invisibile ad occhio nudo ma rilevabile con altri metodi. Tra questi rientra l’osservazione al microscopio, affidata di solito ad un patologo che lavora sempre a stretto contatto con il medico legale.

13) Oggi nel nostro paese sono sottoposti ad autopsia tutti i casi di morte improvvisa?

Purtroppo l’Italia non ha ancora sancito tale obbligo in questa situazione, a differenza di quanto avviene in altre nazioni. Di solito il nostro gruppo viene interpellato dai familiari ma in alcuni casi siamo stati contattati da colleghi, provenienti da ogni parte d’Italia.

14) Quindi il lavoro di squadra è fondamentale per risolvere questi casi?

Assolutamente: senza il coinvolgimento di professionisti con ruoli diversi ma complementari è molto difficile ricostruire correttamente il processo patologico e quindi formulare la diagnosi. Nonostante questo, una parte dei pazienti che analizziamo presenta un cuore anatomicamente normale all’esame macro e microscopico.

15) Come prosegue l’iter diagnostico quando quest’eventualità si verifica?

Non è facile rispondere a questa domanda: dipende molto da caso a caso. In genere i familiari viventi vengono studiati dal punto di vista clinico, mediante visita cardiologica e con una serie di test clinici adatti a verificare la presenza di disturbi del ritmo cardiaco e/o altre malattie cardiovascolari.

16) In pratica è in questo momento che entra in gioco la tua figura professionale?

In realtà no: in genere i familiari mi portano i referti autoptici del loro parente deceduto improvvisamente. Spesso capita che le indagini non abbiano identificato nella vittima alcuna causa ambientale di morte improvvisa e/o abbiano riscontrato alterazioni compatibili con una sindrome genetica. Questi casi non vengono valutati soltanto da me ma da tutto il mio gruppo. Esso si compone oltre a me di un cardiologo (medico specializzato in malattie cardiache), un perfusionista (studia la circolazione del sangue), un fisiologo (studia come funzionano le cellule cardiache) ed un biochimico (studia le interazioni tra il cuore e gli altri organi). Qualsiasi decisione sugli approfondimenti da fare in questi casi viene sempre presa da noi cinque, esattamente come avviene in un’inchiesta.

17) Chi ha ideato quest’organizzazione complessa ma allo stesso tempo così efficiente?

Dal 2015 al Policlinico San Donato è attivo un reparto specializzato nella diagnosi e nella cura dei disturbi del ritmo cardiaco. Il reparto è guidato dal Prof. Carlo Pappone che ha chiarito molti aspetti della morte improvvisa e, recentemente, ha proposto un metodo per prevenirla.

18) Come riassumeresti l’importanza della genetica come causa di morte improvvisa?

Sin dal 2003 molti studi hanno evidenziato una vera e propria predisposizione genetica alla base della morte improvvisa. Essa consegue alla mutazione, ossia al mancato funzionamento di specifici geni che regolano il ritmo cardiaco, consentendo un’attività coordinata tra le varie parti del cuore. Uno dei miei compiti è ricercare questa mutazione nei pazienti affetti e/o nei parenti sospetti per aritmia cardiaca con causa genetica.

19) Com’è possibile che una mutazione genetica provochi un quadro così grave?

Ognuno di noi possiede due copie dell’informazione genetica in tutte le proprie cellule: una derivante dal padre e l’altra dalla madre. Ciascuna copia si chiama “gene” e le malattie genetiche conseguono in genere ad un danno (ereditato o di nuova insorgenza) che interessa uno o più geni. In base alle conoscenze attuali è sufficiente possedere mutata una delle due copie del gene associato per avere un rischio di morte improvvisa molto superiore a quello della popolazione generale (Haider et al, 1998).

20) Esistono situazioni che possono condurre un paziente predisposto alla morte improvvisa?

Ottima domanda: la predisposizione alla morte improvvisa può essere modificata (in un senso o nell’altro) da altri fattori genetici (Aoki et al, 2016). Inoltre molteplici fattori ambientali (farmaci, esercizio fisico, variazioni di temperatura corporea, pasti, ritmo sonno – veglia ed emozioni) agiscono come stimoli precipitanti, in grado di causare il decesso nei pazienti portatori di mutazioni predisponenti. Le forme familiari non si associano ad una prognosi peggiore perché una storia di morte improvvisa nei genitori non è associata con certezza al medesimo quadro clinico nei figli.

21) Quindi un paziente può morire improvvisamente ignorando di essere mutato?

Molti pazienti portatori di queste mutazioni sono completamente asintomatici: per questo è importantissimo raccogliere un’attenta storia familiare.

Se uno dei miei genitori o un mio parente sono morti improvvisamente, quali sono le indagini che dovrei fare?

Anche qui dipende molto dall’esito dell’autopsia nel paziente deceduto. In genere l’iter diagnostico per i familiari viene deciso caso per caso e si svolge in due livelli successivi: il primo comprende consulenza genetica, visita cardiologica, ECG a riposo, ECG sotto sforzo ed ecografia cardiaca. Il secondo livello comprende ECG Holter nelle 24 ore, risonanza magnetica cardiaca e test di provocazione farmacologica.

22) Che cos’è un test di provocazione farmacologica?

Prima ho spiegato che il killer silenzioso può essere aiutato da alcuni complici: tra questi i farmaci hanno un ruolo importante. La somministrazione di alcuni farmaci può provocare modificazioni dell’ECG che non si osserverebbero a riposo né sotto sforzo. Dimostrarle significa formulare una diagnosi di aritmia cardiaca su base genetica. Per alcune di queste forme, il Prof. Carlo Pappone ha ideato un intervento in grado di prevenire una possibile morte improvvisa.

23) Puoi spiegare meglio di che cosa si tratta?

Utilizzando l’esempio di prima, supponiamo che il killer non si nasconda in tutto l’organismo ma soltanto in uno specifico angolo del cuore. Il Prof. Carlo Pappone ha formulato quest’ipotesi e l’ha verificata con la collaborazione del Politecnico di Milano. Sfruttando una specie di navigatore satellitare, il Prof. Pappone ha dimostrato che alcuni casi di morte improvvisa dipendono da una corrente elettrica malata proveniente dal ventricolo destro.

24) Allora come avete affrontato questi casi?

Il nostro gruppo ha eseguito i test di provocazione farmacologica e nei pazienti positivi il Prof. Pappone ha applicato la tecnica di sua invenzione. Il vantaggio di tale tecnica è neutralizzare la corrente elettrica malata, lasciando inalterata l’anatomia cardiaca. L’intervento si chiama “ablazione transcatetere con radiofrequenza” ed è una specie di sicario che impedisce al killer di uccidere il paziente. Quasi sempre quest’ultimo non sapeva di essere malato oppure lamentava sintomi attribuiti ad altre condizioni mediche ma riconducibili a posteriori ad un’aritmia genetica.

25)Quest’intervento si può applicare in tutti i casi di aritmia o ha delle indicazioni particolari?

L’indicazione principale è costituita dalla sindrome di Brugada, un gruppo di aritmie con cause genetiche diverse ma comuni anomalie dell’ECG, talvolta a riposo ma in genere provocate dalla somministrazione di farmaci specifici. La sindrome di Brugada non provoca anomalie cardiache macroscopiche ma determina un disturbo cardiaco funzionale. In base alle attuali conoscenze, il quadro clinico consegue alla mutazione in singola copia di geni che codificano per proteine importanti per la regolazione del ritmo cardiaco.

26) In base alle stime attuali, quanti pazienti sono colpiti dalla sindrome di Brugada?

La prevalenza più elevata si osserva in alcuni paesi asiatici (Giappone, Filippine, Thailandia) dove può arrivare ad 1/700 abitanti (Gervacio – Domingo et al, 2008). Nel mondo occidentale la prevalenza della sindrome di Brugada è stimata intorno ad 1/2000 (Napolitano et al, 2009) mentre al momento non è nota in Africa ed America Latina, regioni da dove proviene una parte dei pazienti diagnosticati presso il Policlinico San Donato.

27) Qual è il quadro clinico e come si arriva a diagnosticare la sindrome di Brugada?

Si associa ad un quadro clinico estremamente variabile: dall’asintomatico alla morte improvvisa. I sintomi (astenia, convulsioni febbrili, sincope, dispepsia o altro) possono presentarsi anche nei bambini ma sono più comuni tra la terza e la quarta decade di vita. Ho letto su internet che secondo alcuni studi la sindrome colpisce più frequentemente il sesso maschile. Si tratta di una notizia errata. Secondo la letteratura più aggiornata la malattia interessa entrambe i sessi ma le femmine completamente asintomatiche sono circa otto volte più frequenti (Milman et al ,2017).

Ricordando il caso dei numerosi atleti morti improvvisamente in campo, possiamo sospettare che fossero affetti dalla sindrome di Brugada?

E’ difficile rispondere a questa domanda perché abbiamo visto quante differenti cause di morte improvvisa possono essere possibili. L’esercizio fisico non è considerato uno degli stimoli scatenanti la sindrome di Brugada ma è un fattore predisponente all’arresto cardiaco negli affetti dalla sindrome del QT Lungo (Mascia et al, 2018). Essa è una condizione diversa, associata

a mutazioni in singola o duplice copia di specifici geni, responsabili dell’interazione tra cuore e sistema nervoso autonomo.

28) Quali sono i prossimi traguardi che il Vostro gruppo si prefigge?

Stiamo cercando di aumentare il numero di geni da analizzare nel caso in cui il test eseguito attualmente abbia dato un risultato negativo. Siamo tutti molto impegnati (in primis lo stesso Prof. Carlo Pappone) per migliorare l’informazione in merito alle cause di morte improvvisa tra i medici del territorio. A questo proposito, forniamo sempre a tutti i pazienti affetti dalle sindromi di Brugada e del QT Lungo una lista di farmaci da evitare. L’obiettivo è evitare che farmaci potenzialmente pericolosi possano venire prescritti a pazienti che presentano un rischio di morte improvvisa molto maggiore di quello della popolazione generale. Queste liste vengono fornite anche in caso di test genetico negativo, in considerazione di quanto abbiamo spiegato.

Categorie: Interviste

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