Il colesterolo fa parte della grande famiglia dei lipidi (grassi ed olii, distinguibili chimicamente tra loro) ed è di origine esclusivamente animale. Nell’organismo umano è prodotto in massima parte da lipidi alimentari e in quantità variabili fra 1 e 2 g al giorno 1]

Il colesterolo è trasportato nel sangue in forma di lipoproteine: formate da una catena proteica (detta “apoproteina”) cui è legato un nucleo contenente numerosi diversi lipidi, fra cui il colesterolo.

Il rapporto che si stabilisce fra massa del nucleo ed apoproteina è denominato densità.

Le caratteristiche dell’apoproteina e del nucleo, permettono la classificazione delle lipoproteine in quattro differenti famiglie (VLDL, LDL, IDL e HDL), in ordine crescente di densità 2].

Le HDL, ad esempio, hanno densità elevata, con una minor presenza di grassi e per questo sono chiamate impropriamente “colesterolo buono”. 

Al contrario le LDL hanno una densità più bassa, con un alta concentrazione di grassi che giustifica il soprannome “colesterolo cattivo”.

Ogni famiglia di lipoproteine possiede un intervallo di normalità nella popolazione generale. 

I valori compresi in quest’intervallo possono variare in rapporto ad età, sesso, ormoni (per esempio pillola anticoncezionale) ed eventuali altre terapie farmacologiche.

In tutti questi casi la composizione di una lipoproteina non si modifica mai: è l’organismo che provvede meravigliosamente a compensare ogni variazione.

Quando invece l’organismo non riesce a farlo, si crea una situazione patologica nota come “dislipidemia”. Questa può essere causata da fattori ambientali (alimentazione e/o stile di vita) o, più raramente, da malattie genetiche.

Le principali forme genetiche di dislipidemia sono le ipercolesterolemie familiari, caratterizzate da incremento del colesterolo circolante con aumento nella produzione di lipoproteine a bassa densità (LDL) 3].

Sono descritte frequenti forme a trasmissione autosomica dominante: è sufficiente possedere una sola copia mutata del gene associato per manifestare la malattia.

Si stima che in Italia ci sia un caso ogni 500 individui: questo implica la presenza nella penisola di quasi 120.000 pazienti affetti.

Nell’ipercolesterolemia familiare l’organismo non è più in grado di immagazzinare i lipidi che pertanto circolano nel sangue, andando ad accumularsi nel fegato oppure a depositarsi in organi dove non dovrebbero esserci (occhio, vasi sanguigni, cuore, tendini) 4].

Il risultato finale è sempre l’incremento del colesterolo plasmatico totale, responsabile del quadro clinico di tutti i pazienti. 

Molte persone con familiarità (paterna o materna) per aumento del colesterolo nel sangue possono però essere asintomatiche. 

Un metodo utile per identificare questi pazienti è il profilo lipidico completo 5].

Per tale accertamento serve un prelievo di sangue dopo un digiuno superiore alle 12 ore e può dimostrare una concentrazione di colesterolo tra 200 e 300 mg/dl 6].

Questi valori non si modificano con una dieta e possono richiedere una terapia farmacologica specifica.

In altri pazienti, il quadro clinico sarà più grave con disturbi nei primi anni di vita (spesso sovrappeso e stanchezza cronica). La concentrazione plasmatica di LDL in questi casi è sempre superiore a 300 mg/dl e può arrivare a 1000 mg/dl.

Il test genetico si esegue da alcuni anni ed ha permesso di identificare più di 900 diverse mutazioni responsabili di ipercolesterolemia familiare.

E’ possibile classificare queste mutazioni in cinque classi, in ordine decrescente di gravità clinica.

Nonostante questa suddivisione ogni diversa mutazione ha la stessa conseguenza: l’aumento della concentrazione di colesterolo nel sangue7].

Si osserva così un vano tentativo di rimuoverlo, con numerose cellule circolanti che legano il colesterolo e si depositano nella parete dei vasi sanguigni 8].

Questo deposito anomalo produce un’infiammazione dei vasi: la principale responsabile dei sintomi associati all’ipercolesterolemia familiare ed in generale a tutte le dislipidemie.

Semplificando il processo, si può dire che l’infiammazione provoca la formazione di una placca. 

Essa può ostruire parzialmente il vaso, danneggiandone la parete e 9] bloccando il flusso ematico. 

Gli organi che maggiormente ne risentono sono il cervello e il cuore. Per questo, ogni paziente affetto da ipercolesterolemia familiare dominante è a rischio di ictus ed infarto. 

Nei casi più gravi il colesterolo può accumularsi anche a livello della cute e dei tendini 10], come si osserva in alcuni pazienti obesi.

La presa in carico dell’ipercolesterolemia familiare grave deve essere effettuata presso centri specializzati per le malattie metaboliche ereditarie. Alcuni pazienti rispondono alla dieta povera di lipidi e alla terapia medica. Lo scopo è ridurre il colesterolo LDL del 50%. La prognosi dipende dall’età del paziente, dal livello di colesterolo LDL e dal grado di esposizione dei vasi sanguigni a elevate concentrazioni di LDL sin dalla nascita. In assenza di trattamento, il rischio di morte improvvisa prima dei 40 anni di età è cinquanta volte maggiore nei soggetti affetti da ipercolesterolemia familiare rispetto alla popolazione generale. Tuttavia, la prognosi è eccellente nei pazienti a cui è offerto un trattamento precoce e adeguato.

I farmaci di prima scelta nei pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare dominante sono le statine.

Isolate per la prima volta nel 1976 dalla muffa Penicillum Citrum: oggi sono disponibili otto diverse statine fra cui le più utilizzate sono tre (atorvastatina, simvastatina e rosuvastatina) 11].

Il bersaglio terapeutico principale è la sintesi del colesterolo: bloccando questa tappa, la produzione di colesterolo LDL può essere ridotta alla metà. Per ogni statina, esiste una dose di partenza raccomandata, per ridurre il colesterolo del 20-30 %. Essa sarà poi aumentata gradualmente sino a raggiungere la concentrazione desiderata. E’ preferibile l’assunzione serale e in assenza di altri farmaci.

Gli effetti indesiderati (spesso a carico dei muscoli) sono frequenti per tutte le statine, assolutamente controindicate in caso di gravidanza12].

La tossicità muscolare delle statine si manifesta con crampi ed è più comune nei pazienti di età avanzata. L’associazione di altri farmaci (ad esempio cortisone) è associata a un rischio ancora più elevato.

I farmaci di seconda scelta nelle ipercolesterolemie familiari sono i sequestranti degli acidi biliari, raccomandati nelle gravide, nei pazienti minori di vent’anni e in quelli non responsivi alle statine.

In questo gruppo farmaco più recente è il colesevelam, in grado di ridurre la colesterolemia di circa il 18 % quando somministrato a dosi massime. Inoltre questo composto ha il vantaggio di non interferire con l’assorbimento delle vitamine A, D, E e K.

Nonostante queste terapie, oggi una parte dei pazienti con ipercolesterolemia familiare non risponde ai trattamenti disponibili, per vari motivi.

Al congresso dell’associazione cardiologica americana, tenutosi a Washington nell’aprile 2014, sono stati presentati due recenti studi sperimentali sul trattamento dell’ipercolesterolemia familiare.

Tali studi sono stati chiamati Laplace2 e Gauss2.

Nel primo è stato testato il solo nuovo farmaco (Evolocumab)14].

Nel secondo, sono stati confrontati gli effetti di una combinazione tra un vecchio farmaco ed il nuovo rispetto al solo Evolocumab 15].

Laplace2 ha dimostrato una riduzione del 75 % dei livelli plasmatici di LDL rispetto ai valori precedenti al trattamento.

Gauss2 ha invece evidenziato la diminuzione del colesterolo LDL superiore al 38 % nel gruppo trattato con l’associazione tra vecchio e nuovo farmaco rispetto ai pazienti che avevano assunto solo quest’ultimo.

Entrambe gli studi sono stati compiuti usando tecniche di genetica medica risultate dalla collaborazione tra specialisti americani ed europei.

Il lavoro di queste persone (cui ho avuto l’onore di contribuire) ha reso possibile sia la scoperta di una nuova terapia che un miglior impiego di farmaci già disponibili.

Bibliografia:

1] Abbas, Aster, Kumar; Fondamenti di fisiopatologia, Piccin Editore 2013.

2] Abbas, Cotran, Collins; Le basi fisiopatologiche delle malattie, Piccin Editore 2008.

3] William, Ganong; Fisiologia Umana, Mc Graw Hill, 2009.

4] Faglia, Beck Peccoz; Malattie del sistema endocrino e del metabolismo, Mc Graw Hill, 2008.

5] Pontieri, Russo, Frati; Patologia clinica generale, Piccin Editore 2005.

6] Rugarli et al; Clinica Medica, Minerva Medica Edizioni, 2010.

7] Dallapiccola, Novelli; Genetica Medica Essenziale, CIC edizioni internazionali, 2012.

8] Brigo et al; Risk factor for Aterosclerosis in Italian population, Journal of Atherosclerosis, 2012. 

9] L. Stryer; Biochemistry, Piccin Editore, 2006.

10] Campbell, Reece et al; Familiar Hypercholesterolemia, Best Pract Res Clin, 2012.

11] Goodmann, Gilmann; Farmacologia Generale e Clinica, Piccin Editore, 2008.

12] Caputi, De Ponti, Pagliaro; Reazioni Avverse a Farmaci, Minerva Medica 2011.

13] Wonuber et al; Wiener Medizinische Wochenschrift, 2003.

14] Robson et al; the LAPLACE2 study, JAMA 2014.

15] Stoess et al; the GAUSS2 study, Journal of American College of Cardiology, 2014.

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