Il viaggio della Genetica Medica ha inizio a Chicago, dove un bambino di 10 anni con la passione per gli uccelli partecipava ad un quiz trasmesso alla radio, molto simile a tanti programmi televisivi di oggi. Quel bambino si chiamava James D. Watson e, una volta approdato all’università dell’Indiana, iniziò a studiare zoologia per diventare ornitologo. Tuttavia, a 22 anni un libro cambiò la sua vita: James divorò il capolavoro di un fisico tedesco (Erwin Schrodinger) intitolato, manco farlo apposta, “Che cos’è la vita?”.

Capì subito che rispondere a quella domanda sarebbe diventato il suo obiettivo. Così cambiò facoltà, passando a biologia, dedicandosi allo studio dei virus. Essi sono i più semplici organismi viventi, formati da DNA o RNA protetto da una capsula di zuccheri e grassi.  Allora si pensava che la vita di un virus dipendesse dalle proteine e che le altre molecole (zuccheri, grassi, DNA ed RNA) avessero un’importanza secondaria. Dalla fine dell’800 era noto che ogni cellula è formata da citoplasma e nucleo, indipendentemente dall’organismo di origine. Il nucleo cellulare contiene DNA, RNA e proteine ma fino al 1944 non si conosceva quale tra questi consentisse la trasmissione delle informazioni biologiche da una generazione all’altra. Nel 1944 Avery ed i suoi collaboratori dimostrarono che il DNA svolge questo ruolo, attraverso una serie di eleganti esperimenti sui batteri. Nel 1953, James D. Watson aveva letto e riletto Avery, ammirandone le rivoluzionarie ipotesi ed intuendo le potenziali conseguenze per il suo lavoro. Dopo aver incontrato Francis Crick in Inghilterra pensò di restarvi per lavorare con lui. I due biologi si dedicarono insieme ad un progetto nuovo: descrivere le proprietà biologiche del DNA. Questo era ritenuto erroneamente una sostanza secondaria ma, secondo Watson e Crick poteva essere la risposta alla domanda “Che cos’è la vita?”.

Lavorando con accanimento, scoprirono che il DNA è paragonabile ad una catena composta da 4 anelli diversi (A,T,C,G) ma né Watson né Crick riuscirono a capire come fossero disposti questi anelli e quale significato potevano avere dal punto di vista biologico. Queste due fondamentali informazioni furono ottenute grazie a Rosalind Franklin, prematuramente scomparsa ed oggi dimenticata da molti.

La Franklin ottenne il modello del DNA utilizzando i raggi X: sapeva che i 4 anelli avevano una differente composizione chimica e riuscì a riprodurre immagini del DNA su pellicole fotografiche. Questo procedimento è paragonabile alla lettura di un codice a barre al supermercato: ogni codice indica uno specifico prodotto come in ogni immagine compariva un anello della catena. Quando Watson e Crick osservarono questi risultati notarono una simmetria. Questo dimostrava che gli anelli erano legati fra loro a coppie ed in modo specifico. In particolare A si legava con T e C con G, formando la struttura a doppia elica che oggi è familiare a tutti noi. Per questi risultati, Watson e Crick ricevettero il Premio Nobel per la medicina nel 1962. Ancora non ho capito perché Rosalind Franklin fu esclusa dai vincitori, nonostante il suo fondamentale contributo alla scoperta.

Il DNA (dall’inglese deoxyribonucleic acid) è dunque la sostanza che permette di trasmettere le informazioni biologiche nelle cellule ed attraverso le generazioni. Queste informazioni sono necessarie al corretto funzionamento cellulare e quindi dell’intero organismo. Sono queste le ragioni per cui il DNA è chiamato la «molecola della vita» e rappresenta la risposta alla domanda di Schrodinger.

Il DNA si presenta come una sostanza bianca, zuccherina e leggermente acida. Spesso in laboratorio mi capita di osservarlo all’interno di una provetta pensando con gran meraviglia “sei così piccolo ma così importante!”

Il DNA è una molecola molto lunga, per questo è paragonato ad una catena in cui ognuno degli anelli è formato a sua volta da tre parti: fosfato; zucchero a 5 atomi di carbonio ed una base. Lo scheletro del DNA è costituito da zucchero e fosfato, mentre le basi si legano allo zucchero sporgendo lateralmente rispetto alla catena. Nel DNA si trovano quattro basi diverse: le due ad anello singolo sono la citosina (C) e la timina (T) mentre le due ad anello doppio sono l’adenina (A) e la guanina (G).

La duplicazione del DNA avviene producendo catene che contengono ciascuna sia un anello nuovo che uno già presente nella molecola originaria. La sintesi dei nuovi anelli avviene grazie all’intervento di enzimi. Questi sono proteine con dimensioni molto maggiori del DNA e chiamati “DNA polimerasi”. Le DNA polimerasi si legano alla catena preesistente e ne promuovono l’allungamento aggiungendo gli anelli mancanti. Questi enzimi non sono però in grado di produrre la catena da soli, hanno bisogno di una specie di interruttore, detto primer, costituito da un breve filamento di RNA. Esiste pertanto un enzima chiamato DNA primasi che sintetizza questo RNA, essenziale per iniziare il processo. L’allungamento della catena non procede in maniera simmetrica: alcuni anelli si formano prima mentre altri dopo, a causa dell’enorme complessità della molecola. Così l’enzima è costretto a lavorare partendo da tanti RNA primer, che vengono aggiunti man mano. Si forma così una serie di piccoli frammenti (i frammenti di Okazaki) che sono poi legati tra loro grazie ad un altro enzima, detto DNA ligasi.

La concentrazione di DNA cellulare varia a seconda del tipo di organismo. Nell’organismo umano sono presenti 2 diversi DNA: uno si trova nel nucleo (DNA genomico) e l’altro nel citoplasma (DNA mitocondriale). Gli studi più recenti indicano che il DNA mitocondriale deriva da batteri che, milioni di anni fa, sono entrati nel citoplasma umano stabilendo un rapporto di simbiosi. A testimonianza della sua origine, il DNA mitocondriale è una catena circolare priva della struttura a doppia elica che caratterizza il DNA genomico. Il DNA mitocondriale serve per regolare la produzione e l’utilizzo di energia da parte della cellula. Nonostante la sua importanza sia stata sottovalutata per molto tempo, oggi è evidente che numerose malattie umane dipendono da mutazioni nel DNA mitocondriale. Tratteremo quest’interessante argomento in uno dei prossimi articoli.

Per poter essere contenuto nel microscopico nucleo cellulare, il DNA genomico è ripiegato da un gruppo di proteine, chiamate “istoni”. Più in dettaglio, otto molecole di istoni si associano formando una specie di «rocchetto» intorno al quale si avvolge un tratto della catena. Ciascun rocchetto col DNA avvolto intorno si chiama “nucleosoma”. Il nucleosoma è importante non solo per proteggere il DNA ma anche per regolare la sua espressione, ossia il modo in cui la cellula utilizza le informazioni. Usando un altro esempio, il nucleosoma è come uno chef che, partendo da una ricetta, cerca di ottenere il piatto migliore usando gli ingredienti nella quantità più precisa possibile.

Al momento della divisione cellulare, il DNA genomico perde la struttura a doppia elica, diventando un bastoncino compatto. Questo si chiama “cromosoma” ed è ben visibile al microscopio, come abbiamo accennato negli articoli precedenti. Nelle cellule umane sono presenti 46 cromosomi, organizzati in coppie: 22 coppie formano gli autosomi mentre l’ultima coppia è costituita dai cromosomi sessuali. Questi sono XX nel sesso femminile ed XY nel sesso maschile. I cromosomi si accorciano ad ogni divisione cellulare: è inevitabile che questo porti alla perdita di informazioni biologiche. Per evitare che questo danneggi la cellula, il DNA all’estremità di ogni cromosomi possiede anelli privi di informazioni. Questi sono chiamati “telomeri”, hanno una sequenza a 6 basi (TTAGGG) ripetuta circa 2500 volte. Ad ogni replicazione, i telomeri possono perdere da 50 a 200 basi: ne consegue che dopo circa 20-30 duplicazioni cellulari i telomeri risultano consumati. La cellula perde così la capacità di duplicare il DNA e quindi di dividersi. Questo fenomeno è alla base dell’invecchiamento e del cancro. Infatti, se una cellula che ha esaurito i telomeri continua a dividersi, è possibile che, nel tempo, si sviluppi il cancro. Molti ricercatori di tutto il mondo stanno cercando di invertire questo processo o di bloccarlo, prevenendo così una delle patologie più diffuse e pericolose.

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